Плавикс таблетки покрытые пленочной оболочкой 75 мг, в упаковке 28 шт.

Регистрационный номер: ЛСР-009024/10-070714

Торговое название препарата: Плавикс®.

Химическое название: метил(+)-(S)-α-(о-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]-пиридин-5-(4Н)-ацетата гидросульфит.

Международное непатентованное название: клопидогрел.

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав 

В 1 таблетке содержится:

действующее вещество:

клопидогрела гидросульфит в форме II — 391,5 мг (в пересчете на клопидогрел — 300,0 мг);

вспомогательные вещества:

ядро таблетки: маннитол — 275,7 мг; макрогол-6000 — 136,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкм) — 124,0 мг; гипролоза низкозамещенная — 51,6 мг; касторовое масло гидрогенизированное — 13,2 мг;

пленочная оболочка: опадрай® розовый* — 30,0 мг, воск карнаубский — следы.

* — опадрай® розовый содержит лактозы моногидрат, гипромеллозу, титана диоксид (Е 171), триацетин, краситель железа оксид красный (Е 172).

Описание 

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой числа 300 на одной стороне и числа 1332 на другой стороне.

Фармакодинамика 

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из метаболитов которого является активным и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с Р2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызываемая агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов (см. «Фармакокинетика, Фармакогенетика»). При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Предотвращение атеротромботических осложнений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

- с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда)

- Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.

- Тяжелая печеночная недостаточность.

- Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

- Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»).

- Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Взрослые и лица пожилого возраста 

Плавикс® следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.

Эта таблетка, содержащая 300 мг клопидогрела, предназначена для применения в качестве нагрузочной дозы больными с острым коронарным синдромом (см. «Показания к применению»).

• Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) 

Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки).

Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения до 1 года.

• Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) 

Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг один раз в день с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

Что касается поддерживающей дозы клопидогрела, составляющей 75 мг, то для ее приема производятся таблетки Плавикс® 75 мг.

Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2С19 

Статус слабого CYP2С19-метаболизатора ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения высоких доз (600 мг нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у слабых метаболизаторов увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. «Фармакокинетика», «Фармакогенетика»). Однако оптимальный режим дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом с помощью изофермента CYP2С19 в клинических исследованиях по клиническим исходам еще пока не установлен (см. «Фармакокинетика», «Фармакогенетика»).

Данные, полученные в клинических исследованиях 

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе, более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, СОММIТ и ACTIVE А.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК 

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжёлых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла (2,0 % и 2,7 %, соответственно), в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла (0,7 % и 1,1 %, соответственно).

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела, по сравнению с приемом АСК, была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 %, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).

Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и ACK была сопоставимой (0,4 % или 0,5 %, соответственно).

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК 

В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7% против 2,7%), и малых кровотечений (5,1% против 2,4 %). В основном источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2% и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии).

Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг: 2,6 %; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (< 100 мг: 2,0 %; 100-200 мг: 2,3 %; > 200 мг: 4,0 %).

У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4 % в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3 % (в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина > 5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 % против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE А частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7% против 4,3 %, соответственно). Большие кровотечения, в основном, были внечерепными в обеих группах (5,3 % против 3,5%), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5 % против 1,8 %). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше, по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8%, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %).

Нарушения со стороны крови 

В исследовании CAPRIE тяжёлая нейтропения (<0,45 10^9/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приёме клопидогрела является достаточно низким, в случае, если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Частота возникновения тяжёлой тромбоцитопении (<80•10^9/л) составила 0,2 % у пациентов, принимавших клопидогрел и 0,1 % у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях

снижения числа тромбоцитов ≤30•10^9/л.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE , CURE, CLARITY COMMIT и ACTIVE-А. 

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований, представлена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто ≥10 %; часто ≥1 % и <10 %; нечасто ≥0,1% и <1%; редко ≥0,01% и <0,1 %; очень редко <0,01 %; неизвестная частота — определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль, головокружение, парестезия.

Редко: вертиго.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 

Часто: диспепсия, абдоминальные боли, диарея.

Нечасто: тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки 

Нечасто: сыпь, зуд.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы 

Нечасто: увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Постмаркетинговый опыт применения препарата 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы 

Неизвестная частота: случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.

Нарушения со стороны иммунной системы

Неизвестная частота: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрёстные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения психики 

Неизвестная частота: спутанность сознания, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы 

Неизвестная частота: нарушения вкусового восприятия.

Нарушения со стороны сосудов 

Неизвестная частота: васкулит, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения 

Неизвестная частота: бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 

Неизвестная частота: колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей 

Неизвестная частота: гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей 

Неизвестная частота: макулезнопапулёзная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллёзный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани 

Неизвестная частота: артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Неизвестная частота: гломерулонефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: 

Неизвестная частота: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные 

Неизвестная частота: отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

Симптомы 

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению в