Ребетол капсулы 200 мг 140 шт

Регистрационный номер:

П N011755/01-241209

Торговое название препарата: Ребетол®

Международное непатентованное название:

рибавирин

Лекарственная форма:

капсулы

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код ATX: J05A В04

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика. Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С (ВГС), или подавления репликации вируса гепатита С, ни рибавирином, ни внутриклеточными метаболитами рибавирина в физиологических концентрациях не обнаружено. Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса гепатита (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6-12 месяцев применения препарата и в течение 6 месяцев последующих наблюдений. Применение рибавирина как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при его хронической форме, неэффективно. Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b больных гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b проявляет своё противовирусное действие, в частности против вируса гепатита С, неизвестен.

Фармакокинетика: Рибавирин легко всасывается после приёма внутрь разовой дозы препарата (Тmах=1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение рибавирина из организма медленное. Величины периодов полувсасывания, распределения и выведения разовой дозы составляет 0,05, 3,73 и 79 ч соответственно. Рибавирин всасывается почти полностью; лишь около 10% меченой дозы выделяется через кишечник. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что, по-видимому, связано с эффектом первичного прохождения через печеночный барьер. Между дозой и площадью под кривой "концентрация - время" (AUC) существует линейная зависимость при приёме рибавирина в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объём распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов; было показано, что, в основном, транспорт происходит с участием равновесного нуклеозидного переносчика типа es (нитробензилтиоинозинчувствительного). Этот тип переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть основным фактором, влияющим на распределение рибавирина.

Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: 1) обратимым фосфорилированием и 2) гидролитическими реакциями, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Рибавирин и его метаболиты триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма почками.

При многократном применении рибавирин накапливается в плазме в больших количествах; соотношение площадей под кривыми "концентрация -время" (AUC12ч) при повторном приёме и однократном приёме равно 6:1. При пероральном приёме (600 мг дважды в день) равновесная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приёма период полувыведения рибавирина составлял около 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из жидкостей и тканей организма, кроме плазмы.

У больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 90 мл/мин), отмечается увеличение AUC и максимальной концентрацией препарата в крови (Сmах). Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Фармакокинетика рибавирина при введении однократной дозы больным с печёночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц.

• лечение больных хроническим гепатитом С, которым ранее лечение не проводилось, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, серопозитивных к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности.
• лечение больных хроническим гепатитом С, ранее получавших лечение интерфероном альфа или пегинтерфероном альфа и имевших благоприятный ответ на проведённую терапию (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания;

Только в сочетании с пегинтерфероном альфа-2b:

• лечение больных хроническим гепатитом С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, серопозитивных к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности, которым лечение ранее не проводилось, включая больных с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией (ко-инфекцией), а также включая пациентов, которым лечение ранее проводилось, и у которых предшествующая комбинированная терапия интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном альфа оказалась неэффективной.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• гиперчувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата;
• беременность и период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• тяжёлые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие, как минимум, в течение 6 мес., предшествующих лечению;
• заболевания щитовидной железы, если они не поддаются медикаментозной коррекции;
• гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);
• хроническая почечная недостаточность, клиренс креатинина ниже 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа;
• значительное нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;
• выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза;
• аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания;
• цирроз печени с наличием печёночной недостаточности у больных с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью > 6);
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

• заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях);
• тяжёлые заболевания лёгких (например, хронические обструктивные заболевания лёгких);
• сахарный диабет с кетоацидотической комой;
• нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, эмболии лёгочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга;
• комбинированное лечение с использованием ВААРТ (высокоактивной антиретровирусной терапии) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с токсическим воздействием на митохондриальный аппарат и повышенным риском развития лактат-ацидоза).

Рекомендуемые дозы Ребетола в зависимости от массы тела пациента:

Рекомендуемая продолжительность лечения - до 1 года. Индивидуальная продолжительность курса лечения зависит от клинического течения заболевания, ответа на проводимую терапию и её переносимости.

Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1: появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно, если после 12 недель лечения элиминация РНК вируса из сыворотки крови не отмечается. Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 недель лечения, лечение следует продолжить ещё в течение 9 мес. (общая продолжительность лечения - 48 недель). Пациентам с низкой вирусной нагрузкой (не выше 600000 МЕ/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация РНК вируса и в последующий период она не была обнаружена - до 24 недели лечения, лечение после 24 недели может быть прекращено (общая продолжительность курса - 24 недели) или продолжено ещё на 24 недели (общая продолжительность курса - 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 2 или 3: рекомендуемая продолжительность лечения всем пациентам этой группы - 24 недели, исключая пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, которым следует проводить лечение в течение 48 недель.

Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 4: в целом отмечено, что у пациентов этой группы достижение устойчивого вирусологического ответа маловероятно. Длительность терапии должна быть такой же, как для пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

Оценка вероятности ответа на лечение у больных с рецидивом заболевания, получающих повторный курс терапии

• ранний вирусологический ответ (снижение вирусной нагрузки по крайней мере на 2 log (в 100 раз) или элиминация РНК вируса через 12 недель) позволяет предсказать достижение устойчивого вирусологического ответа. Для пациентов с рецидивом после предшествующего курса терапии (с применением непегилированного и пегилированного интерферона), достигших раннего вирусологического ответа на 12 неделе терапии, частота устойчивого вирусологического ответа составила 59% и 50%, соответственно. У пациентов с 1 или 4 генотипом вируса, получавших ранее терапию непегилированным интерфероном, достигших раннего вирусологического ответа на 12 неделе повторного курса терапии, частота устойчивого вирусологического ответа достигла 51%. У пациентов со снижением уровня вирусной нагрузки > 2 log (более чем в 100 раз), но определяемым уровнем на 12 неделе терапии, частота достижения устойчивого вирусологического ответа примерно составляет 6%. При этом пациенты с отсутствием вирусологического ответа (с определяемым уровнем вирусной нагрузки на 12 неделе терапии), получавшие ранее терапию пегилированным интерфероном, имеют меньше шансов на достижение устойчивого ответа, чем пациенты, ранее получавшие терапию непегилированным интерфероном в комбинации с рибавирином (12% в сравнении с 29%).
• неопределяемый уровень вирусной нагрузки на 12 неделе терапии характерен для 36% пациентов. В данной группе пациентов частота достижения устойчивого вирусологического ответа составила 56%.
• пациенты, не достигшие раннего вирусологического ответа на 12 неделе терапии, имеют крайне низкий шанс на достижение устойчивого вирусологического ответа. Таким пациентам следует рассмотреть вопрос о прекращении текущего курса терапии пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином и смене терапевтической тактики.

Пациенты с хроническим гепатитом С инфицированные ВИЧ: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель, независимо от генотипа вируса.

Ситуации, при которых может потребоваться корректировка режима дозирования

После 6 мес терапии следует провести обследование пациента для выявления вирусологического ответа. При отсутствии вирусологического ответа следует принять решение о прекращении комбинированной терапии препаратом Ребетол® и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

При возникновении серьёзных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения препарата Ребетол® следует скорректировать дозу или приостановить приём препарата до прекращения нежелательных явлений.

Корректировка режима дозирования

Если после коррекции дозы переносимость препарата Ребетол® не улучшится, применение данного лекарственного средства, а также интерферона ал